中文网站
נאַט מעד | א מולטי-אָמיקס צוגאַנג צו מאַפּינג די ינאַגרייטיד אָנוווקס, ימיון און מיקראָביאַל לאַנדשאַפט פון קאָלאָרעקטאַל ראַק ריווילז די ינטעראַקשאַן פון די מיקראָביאָמע מיט די ימיון סיסטעם
כאָטש ביאָמאַרקערס פֿאַר ערשטיק צווייפּינטל ראַק האָבן שוין יקסטענסיוולי געלערנט אין די לעצטע יאָרן, קראַנט קליניש גיידליינז פאַרלאָזנ בלויז אויף אָנוווקס-לימף נאָדע-מעטאַסטאַסיס סטאַגינג און דיטעקשאַן פון דנאַ מיסמאַטש פאַרריכטן (MMR) חסרונות אָדער מיקראָסאַטעליט ינסטאַביליטי (MSI) (אין אַדישאַן צו נאָרמאַל פּאַטאַלאַדזשי טעסטינג) ) צו באַשטימען באַהאַנדלונג רעקאַמאַנדיישאַנז. רעסעאַרטשערס האָבן באמערקט אַ פעלן פון אַססאָסיאַטיאָן צווישן דזשין אויסדרוק-באזירט ימיון רעספּאָנסעס, מייקראָוביאַל פּראָופיילז און אָנוווקס סטראָמאַ אין די קאַנסער גענאָמע אַטלאַס (TCGA) קאָלאָרעקטאַל ראַק קאָהאָרט און פּאַציענט ניצל.
ווי פאָרשונג האט פּראַגרעסט, קוואַנטיטאַטיווע קעראַקטעריסטיקס פון ערשטיק קאָלאָרעקטאַל ראַק, אַרייַנגערעכנט ראַק סעליאַלער, ימיון, סטראָמאַל אָדער מייקראָוביאַל נאַטור פון די ראַק, האָבן שוין רעפּאָרטעד צו באטייטיק קאָראַלייט מיט קליניש רעזולטאטן, אָבער עס איז נאָך לימיטעד פארשטאנד פון ווי זייער ינטעראַקשאַנז ווירקן פּאַציענט אַוטקאַמז. .
צו דייסעקט די שייכות צווישן פענאָטיפּיק קאַמפּלעקסיטי און אַוטקאַם, אַ קאָלעקטיוו פון ריסערטשערז פון די סידראַ אינסטיטוט פון מעדיקאַל פאָרשונג אין קאַטאַר לעצטנס דעוועלאָפּעד און וואַלאַדייטאַד אַן ינאַגרייטיד כעזשבן (mICRoScore) וואָס יידענאַפייד אַ גרופּע פון פּאַטיענץ מיט גוט ניצל ראַטעס דורך קאַמביינינג מיקראָביאָמע קעראַקטעריסטיקס און ימיון רידזשעקשאַן. קאַנסטאַנץ (יקר). די מאַנשאַפֿט האט דורכגעקאָכט אַ פולשטענדיק גענאָמיק אַנאַליסיס פון פריש פאַרפרוירן סאַמפּאַלז פון 348 פּאַטיענץ מיט ערשטיק קאָלאָרעקטאַל ראַק, אַרייַנגערעכנט רנאַ סיקוואַנסינג פון טומאָרס און מאַטשט געזונט קאָלאָרעקטאַל געוועב, גאַנץ עקסאָמע סיקוואַנסינג, טיף ט-צעל רעסעפּטאָר און 16S באַקטיריאַל ררנאַ דזשין דזשין סיקוואַנסינג, סאַפּלאַמענטאַד דורך גאַנץ אָנוווקס. גענאָמע סיקוואַנסינג צו קעראַקטערייז די מיקראָביאָמע ווייַטער. די לערנען איז ארויס אין נאַטור מעדיסינע ווי "אַן ינאַגרייטיד אָנוווקס, ימיון און מיקראָביאָמע אַטלאַס פון צווייפּינטל ראַק."
אַרטיקל ארויס אין נאַטור מעדיסינע
AC-ICAM איבערבליק
רעסעאַרטשערס געניצט אַן אָרטאָגאָנאַל גענאָמיק פּלאַטפאָרמע צו אַנאַלייז פריש פאַרפרוירן אָנוווקס סאַמפּאַלז און מאַטשט שכייניש געזונט צווייפּינטל געוועב (טומאָר-נאָרמאַל פּערז) פון פּאַטיענץ מיט אַ היסטאָלאָגיק דיאַגנאָסיס פון צווייפּינטל ראַק אָן סיסטעמיק טעראַפּיע. באַזירט אויף גאַנץ-עקסאָמע סיקוואַנסינג (WES), רנאַ-סיק דאַטן קוואַליטעט קאָנטראָל און ינקלוזשאַן קרייטיריאַ זיפּונג, גענאָמיק דאַטן פון 348 פּאַטיענץ זענען ריטיינד און געוויינט פֿאַר דאַונסטרים אַנאַליסיס מיט אַ מידיאַן נאָכפאָלגן פון 4.6 יאָר. די פאָרשונג מאַנשאַפֿט האָט געהייסן דעם מיטל Sidra-LUMC AC-ICAM: א מאַפּע און פירן צו ינטעראַקשאַנז מיט ימיון-ראַק-מייקראָוביאַם (פיגורע 1).
מאָלעקולאַר קלאַסאַפאַקיישאַן ניצן ICR
קאַפּטשערינג אַ מאַדזשאַלער גאַנג פון ימיון גענעטיק מאַרקערס פֿאַר קעסיידערדיק ראַק ימיונאָסערוויילאַנס, גערופן די ימיון קעסיידערדיק פון רידזשעקשאַן (ICR), די פאָרשונג מאַנשאַפֿט אָפּטימיזעד די ICR דורך קאַנדענסינג עס אין אַ 20-דזשין טאַפליע קאַווערינג פאַרשידענע ראַק טייפּס, אַרייַנגערעכנט מעלאַנאָומאַ, פּענכער ראַק, און ברוסט ראַק. ICR איז אויך פארבונדן מיט ימיונאָטהעראַפּי ענטפער אין אַ פאַרשיידנקייַט פון ראַק טייפּס, אַרייַנגערעכנט ברוסט ראַק.
ערשטער, די ריסערטשערז וואַלאַדייטאַד די ICR כסימע פון די AC-ICAM קאָהאָרט, ניצן אַ ICR דזשין-באזירט קאָ-קלאַסיפיקאַטיאָן צוגאַנג צו קלאַסיפיצירן די קאָהאָרט אין דריי קלאַסטערז / ימיון סאַבטייפּס: הויך ICR (הייס טומאָרס), מיטל ICR און נידעריק ICR (קאַלט). טומאָרס) (פיגורע 1ב). רעסעאַרטשערס קעראַקטערייזד די ימיון פּראַפּענסיטי פֿאַרבונדן מיט קאָנסענסוס מאָלעקולאַר סובטיפּעס (CMS), אַ טראַנסקריפּטאָמע-באזירט קלאַסאַפאַקיישאַן פון צווייפּינטל ראַק. די CMS קאַטעגאָריעס אַרייַנגערעכנט CMS1 / ימיון, CMS2 / קאַנאָניקאַל, CMS3 / מעטאַבאַליק און CMS4 / מעסענטשימאַל. אַנאַליסיס געוויזן אַז ICR סקאָרז זענען נעגאַטיוולי קאָראַלייטאַד מיט זיכער ראַק צעל פּאַטווייז אין אַלע CMS סובטיפּעס, און positive קאָראַליישאַנז מיט ימיונאָסופּפּרעססיווע און סטראָמאַל-פֿאַרבונדענע פּאַטווייז זענען באמערקט בלויז אין CMS4 טומאָרס.
אין אַלע קמס, די זעט פון נאַטירלעך קיללער (נק) צעל און ט צעל סאַבסעץ איז געווען העכסטן אין ICR הויך ימיון סאַבטייפּס, מיט אַ גרעסערע וועריאַביליטי אין אנדערע לעוקאָסיטע סאַבסעץ (פיגורע 1c). אין ICR פון נידעריק צו הויך (פיגורע 1 ד), וואַלאַדייטינג די פּראָגנאָסטיק ראָלע פון יקר אין קאָלאָרעקטאַל ראַק.
פיגורע 1. AC-ICAM לערנען פּלאַן, ימיון-פֿאַרבונדענע דזשין כסימע, ימיון און מאָלעקולאַר סובטיפּעס און ניצל.
ICR קאַפּטשערז אָנוווקס-ענריטשט, קלאָונאַללי אַמפּלאַפייד ט סעלז
בלויז אַ מינדערהייט פון ט סעלז ינפילטרייטינג אָנוווקס געוועב האָבן שוין רעפּאָרטעד צו זיין ספּעציפיש פֿאַר אָנוווקס אַנטיגענס (ווייניקער ווי 10%). דעריבער, די מערהייַט פון ינטראַ-טומאָר ט סעלז זענען ריפערד צו ווי בייסטאַנדער ט סעלז (בייסטאַנדער ט סעלז). די סטראָנגעסט קאָראַליישאַן מיט די נומער פון קאַנווענשאַנאַל ט סעלז מיט פּראָדוקטיוו טקרס איז באמערקט אין סטראָמאַל צעל און לעוקאָסיטע סובפּאָפּולאַטיאָנס (דיטעקטאַד דורך רנאַ-סעק), וואָס קענען זיין גענוצט צו אָפּשאַצן ט צעל סובפּאָפּולאַטיאָנס (פיגורע 2אַ). אין די ICR קלאַסטערז (קוילעל און CMS קלאַסאַפאַקיישאַן), די העכסטן קלאָונאַליטי פון ימיון SEQ TCRs איז באמערקט אין די ICR-הויך און CMS סובטיפּע CMS1 / ימיון גרופּעס (פיגורע 2c), מיט די העכסטן פּראָפּאָרציע פון ICR-הויך טומאָרס. מיט די גאנצע טראַנסקריפּטאָמע (18,270 גענעס), זעקס ICR גענעס (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA און CXCL10) זענען געווען צווישן די שפּיץ צען גענעס דורכויס פארבונדן מיט TCR ימיון סעק קלאָונאַליטי (פיגורע 2ד). ImmunoSEQ TCR קלאָונאַליטי קאָראַלייטאַד מער שטארק מיט רובֿ ICR גענעס ווי די קאָראַליישאַנז באמערקט מיט אָנוווקס-אָפּרופיק CD8 + מאַרקערס (פיגורע 2f און 2g). אין מסקנא, די אויבן אַנאַליסיס סאַגדזשעסץ אַז די ICR כסימע קאַפּטשערז די בייַזייַן פון אָנוווקס-ענריטשט, קלאָונאַללי אַמפּלאַפייד ט סעלז און קען דערקלערן די פּראָגנאָסטיק ימפּלאַקיישאַנז.
פיגורע 2. טקר מעטריקס און קאָראַליישאַן מיט ימיון-פֿאַרבונדענע גענעס, ימיון און מאָלעקולאַר סובטיפּעס.
מיקראָביאָמע זאַץ אין געזונט און צווייפּינטל ראַק געוועבן
די ריסערטשערז דורכגעקאָכט 16S rRNA סיקוואַנסינג ניצן דנאַ יקסטראַקטיד פון מאַטשט אָנוווקס און געזונט צווייפּינטל געוועב פון 246 פּאַטיענץ (פיגורע 3 אַ). פֿאַר וואַלאַדיישאַן, די ריסערטשערז אַדישנאַלי אַנאַלייזד 16S rRNA דזשין סיקוואַנסינג דאַטן פון נאָך 42 אָנוווקס סאַמפּאַלז וואָס האָבן נישט מאַטשט נאָרמאַל דנאַ בנימצא פֿאַר אַנאַליסיס. ערשטער, די ריסערטשערז קאַמפּערד די קאָרעוו זעט פון פלאָראַ צווישן מאַטשט טומאָרס און געזונט צווייפּינטל געוועב. Clostridium perfringens איז באטייטיק געוואקסן אין די טומאָרס קאַמפּערד מיט די געזונט סאַמפּאַלז (פיגורע 3 אַ-3 ד). עס איז געווען קיין באַטייטיק חילוק אין אַלף דייווערסיטי (דיווערסיטי און זעט פון מינים אין אַ איין מוסטער) צווישן אָנוווקס און געזונט סאַמפּאַלז, און אַ באַשיידן רעדוקציע אין מייקראָוביאַל דייווערסיטי איז באמערקט אין ICR-הויך טומאָרס קאָרעוו צו ICR-נידעריק טומאָרס.
צו דעטעקט קליניקאַלי באַטייַטיק אַסאָוסייישאַנז צווישן מייקראָוביאַל פּראָופיילז און קליניש אַוטקאַמז, די ריסערטשערז אַימעד צו נוצן 16S rRNA דזשין סיקוואַנסינג דאַטן צו ידענטיפיצירן מיקראָביאָמע פֿעיִקייטן וואָס פאָרויסזאָגן ניצל. ביי AC-ICAM246, די ריסערטשערז לויפן אַן OS Cox ראַגרעשאַן מאָדעל וואָס האָט אויסגעקליבן 41 פֿעיִקייטן מיט ניט-נול קאָואַפישאַנץ (פארבונדן מיט דיפערענטשאַל מאָרטאַליטי ריזיקירן), גערופֿן MBR קלאַססיפיערס (פיגורע 3f).
אין דעם טריינינג קאָהאָרט (ICAM246), אַ נידעריק MBR כעזשבן (MBR <0, נידעריק MBR) איז געווען פֿאַרבונדן מיט אַ באטייטיק נידעריקער ריזיקירן פון טויט (85%). רעסעאַרטשערס באשטעטיקט די פאַרבאַנד צווישן נידעריק MBR (ריזיקירן) און פּראַלאָנגד אַס אין צוויי ינדיפּענדאַנטלי וואַלאַדייטאַד קאָהאָרץ (ICAM42 און TCGA-COAD). (פיגורע 3) די לערנען געוויזן אַ שטאַרק קאָראַליישאַן צווישן ענדאָגאַסטרי קאָקסי און MBR סקאָרז, וואָס זענען ענלעך אין אָנוווקס און געזונט צווייפּינטל געוועב.
פיגורע 3. מיקראָביאָמע אין אָנוווקס און געזונט געוועבן און די שייכות מיט יקר און פּאַציענט ניצל.
מסקנא
די מולטי-אָמיקס צוגאַנג געניצט אין דעם לערנען ינייבאַלז אַ גרונטיק דיטעקשאַן און אַנאַליסיס פון די מאָלעקולאַר כסימע פון די ימיון ענטפער אין קאָלאָרעקטאַל ראַק און ריווילז די ינטעראַקשאַן צווישן די מיקראָביאָמע און די ימיון סיסטעם. טיף TCR סיקוואַנסינג פון אָנוווקס און געזונט געוועבן גילוי אַז די פּראָגנאָסטיק ווירקונג פון ICR קען זיין רעכט צו זיין פיייקייט צו כאַפּן אָנוווקס-ענריטשט און עפשער אָנוווקס אַנטיגען-ספּעציפיש ט צעל קלאָונז.
דורך אַנאַלייזינג אָנוווקס מיקראָביאָמע זאַץ מיט 16S rRNA דזשין סיקוואַנסינג אין AC-ICAM סאַמפּאַלז, די מאַנשאַפֿט יידענאַפייד אַ מיקראָביאָמע כסימע (MBR ריזיקירן כעזשבן) מיט אַ שטאַרק פּראָגנאָסטיק ווערט. כאָטש די כסימע איז דערייווד פון אָנוווקס סאַמפּאַלז, עס איז געווען אַ שטאַרק קאָראַליישאַן צווישן געזונט קאָלאָרעקטום און אָנוווקס MBR ריזיקירן כעזשבן, סאַגדזשעסטינג אַז די כסימע קען כאַפּן די קישקע מיקראָביאָמע זאַץ פון פּאַטיענץ. דורך קאַמביינינג די ICR און MBR סקאָרז, עס איז געווען מעגלעך צו ידענטיפיצירן און וואַלאַדייט אַ מולטי-אָמיק תּלמיד ביאָמאַרקער וואָס פּרידיקס ניצל אין פּאַטיענץ מיט צווייפּינטל ראַק. די מאַלטי-אָמיק דאַטאַסעט פון די לערנען גיט אַ מיטל צו בעסער פֿאַרשטיין צווייפּינטל ראַק ביאָלאָגי און העלפן אַנטדעקן פערזענליכען טעראַפּיוטיק אַפּראָוטשיז.
פּאָסטן צייט: יוני 15-2023
פּריוואַטקייט סעטטינגס