דורכברוך פּראָספּעקטיוו שטודיע: PCR-באַזירט בלוט ctDNA מעטילאַטיאָן טעכנאָלאָגיע עפֿנט אַ נייַע תקופה פון MRD אויפֿזיכט פֿאַר קאָלאָרעקטאַל ראַק

לעצטנס, האט JAMA Oncology (IF 33.012) ארויסגעגעבן א וויכטיגע פארשונג רעזולטאט [1] דורך דעם טיעם פון פראפעסאר קאי גוא-רינג פון קענסער שפיטאל פון פודאן אוניווערסיטעט און פראפעסאר וואנג דזשינג פון רענדזשי שפיטאל פון שאנגהאיי דזשיאא טאנג אוניווערסיטעט שולע פון ​​מעדיצין, אין מיטארבעט מיט KUNYUAN BIOLOGY: "פריע דעטעקציע פון ​​מאלעקולארע רעזידועל קראנקהייט און ריזיקע סטראטיפיקאציע פאר סטאדיע I ביז III קאלערעקטאל קענסער דורך צירקולירנדיקע טומאר DNA מעטילאציע און ריזיקע סטראטיפיקאציע)". די שטודיע איז די ערשטע מולטיסענטער שטודיע אין דער וועלט צו נוצן PCR-באזירטע בלוט ctDNA מולטיגענע מעטילאציע טעכנולוגיע פאר קאלערעקטאל קענסער ריקערענס פאראויסזאגונג און ריקערענס מאניטארינג, צושטעלנדיג א מער קאסטן-עפעקטיווע טעכנישע וועג און לייזונג קאמפערד מיט עקזיסטירנדע MRD דעטעקציע טעכנולוגיע מעטאדן, וואס ווערט ערווארטעט צו שטארק פארבעסערן די קלינישע באנוץ פון קאלערעקטאל קענסער ריקערענס פאראויסזאגונג און מאניטארינג, און באדייטנד פארבעסערן פאציענט איבערלעבן און קוואליטעט פון לעבן. די שטודיע איז אויך שטארק עוואַלויִרט געוואָרן דורך דעם זשורנאַל און זיינע רעדאַקטאָרן, און איז געווען ליסטעד ווי אַ שליסל רעקאָמענדאַציע פּאַפּיר אין דעם נומער, און פּראָפעסאָר וואַן רויז-באַנאָברע פֿון שפּאַניע און פּראָפעסאָר אַדזשיי גאָעל פֿון די פֿאַראייניקטע שטאַטן זענען געלאַדן צו רעצענזירן עס. די שטודיע איז אויך געמאָלדן געוואָרן דורך GenomeWeb, אַ פֿירנדיקע ביאָמעדיצינישע מעדיע אין די פֿאַראייניקטע שטאַטן.

קאָלאָרעקטאַל ראַק (CRC) איז אַ געוויינטלעכער בייזאַרטיקער טומאָר פון די גאַסטראָוינטעסטאַנאַל טראַקט אין כינע. 2020 אינטערנאַציאָנאַלע אַגענטור פֿאַר פאָרשונג אויף ראַק (IARC) דאַטן ווייַזן אַז 555,000 נייַע קאַסעס אין כינע מאַכן אויס וועגן 1/3 פון דער וועלט, מיט די אינצידענץ קורס שפּרינגען צו די צווייטע אָרט פון געוויינטלעכע ראַק אין כינע; 286,000 טויטפעלער מאַכן אויס וועגן 1/3 פון דער וועלט, ראַנגקט ווי די פינפט מערסט פּראָסט סיבה פון ראַק טויטפעלער אין כינע. די פינפט סיבה פון טויט אין כינע. עס איז כדאי צו באַמערקן אַז צווישן די דיאַגנאָסעד פּאַטיענץ, די TNM סטאַגעס I, II, III און IV זענען 18.6%, 42.5%, 30.7% און 8.2% ריספּעקטיוולי. מער ווי 80% פון די פּאַטיענץ זענען אין די מיטל און שפּעט סטאַגעס, און 44% פון זיי האָבן סיימאַלטייניאַס אָדער העטעראָטראָניק ווייַט מעטאַסטאַסעס צו לעבער און לונגען, וואָס ערנסט ווירקן די ניצל צייט, ריזיקירן די געזונט פון אונדזער רעזידאַנץ און פאַרשאַפן שווער סאציאל און עקאָנאָמיש לאַסט. לויט די סטאַטיסטיק פון די נאַציאָנאַלע קענסער צענטער, איז די דורכשניטלעכע יערלעכע העכערונג אין די קאָסטן פון קאָלאָרעקטאַל קענסער באַהאַנדלונג אין כינע אַרום 6.9% ביז 9.2%, און די פּערזענלעכע געזונטהייט הוצאות פון פּאַציענטן אין איין יאָר פון דיאַגנאָז קענען נעמען אַרויף צו 60% פון די משפּחה האַכנאָסע. קענסער פּאַציענטן ליידן פון דער קראַנקייט און אויך אונטער גרויס עקאָנאָמיש דרוק [2].
ניינציק פראצענט פון קאָלאָרעקטאַל ראַק לעזשאַנז קענען אַוועקגענומען ווערן כירורגיש, און די פריער דער טומאָר ווערט דעטעקטירט, די העכער די פינף-יאָר ניצל קורס נאָך ראַדיקאַל כירורגיש רעזעקציע, אָבער די קוילעלדיק ריקעראַנס קורס נאָך ראַדיקאַל רעזעקציע איז נאָך וועגן 30%. די פינף-יאָר ניצל ראַטעס פון קאָלאָרעקטאַל ראַק אין דער כינעזישער באַפעלקערונג זענען 90.1%, 72.6%, 53.8% און 10.4% פֿאַר סטאַגעס I, II, III און IV, ריספּעקטיוולי.
מינימאַל רעזידועל קראַנקייט (MRD) איז אַ הויפּט סיבה פון טומאָר ריקעראַנס נאָך ראַדיקאַל באַהאַנדלונג. אין די לעצטע יאָרן, MRD דעטעקשאַן טעכנאָלאָגיע פֿאַר סאָליד טומאָרס האט זיך שנעל אַנטוויקלט, און עטלעכע שווערע אָבסערוואַציאָנאַלע און ינטערווענשאַנאַל שטודיעס האָבן באַשטעטיקט אַז פּאָסטאָפּעראַטיווע MRD סטאַטוס קען אָנווייַזן דעם ריזיקירן פון פּאָסטאָפּעראַטיווע ריקעראַנס פון קאָלאָרעקטאַל ראַק. ctDNA טעסטינג האט די אַדוואַנידזשיז פון זיין ניט-ינווייזיוו, פּשוט, שנעל, מיט הויך מוסטער אַקסעסאַביליטי און אָוווערקאַמינג טומאָר העטעראָגעניטי.
די יו. עס. NCCN גיידליינז פֿאַר קאָלאָן ראַק און די כינעזישע CSCO גיידליינז פֿאַר קאָלאָרעקטאַל ראַק זאָגן ביידע אַז פֿאַר פּאָסטאָפּעראַטיווע ריקעראַנס ריזיקירן באַשטימונג און אַדזשוווואַנט כעמאָטעראַפּי סעלעקציע אין קאָלאָן ראַק, קען ctDNA טעסטינג צושטעלן פּראָגנאָסטיק און פּרעדיקטיוו אינפֿאָרמאַציע צו אַרוישעלפן אין אַדזשוווואַנט באַהאַנדלונג דיסיזשאַנז פֿאַר פּאַטיענץ מיט בינע II אָדער III קאָלאָן ראַק. אָבער, רובֿ עקזיסטירנדיקע שטודיעס פאָקוסירן אויף ctDNA מוטאַציעס באַזירט אויף הויך-דורכפֿלוס סיקוואַנסינג טעכנאָלאָגיע (NGS), וואָס האט אַ קאָמפּלעקס פּראָצעס, לאַנג פירן צייט, און הויך קאָסטן [3], מיט אַ קליינעם מאַנגל פון גענעראַליזאַביליטי און נידעריק פּרעוואַלאַנס צווישן ראַק פּאַטיענץ.
אין פאַל פון פּאַציענטן מיט קאָלאָרעקטאַלן ראַק אין שטאַפּל III, קאָסט NGS-באַזירטע ctDNA דינאַמישע מאָניטאָרינג ביז $10,000 פֿאַר איין באַזוך און דאַרף אַ וואַרטן-פּעריאָד פֿון ביז צוויי וואָכן. מיטן מולטיגענע מעטילאַציע טעסט אין דער דאָזיקער שטודיע, ColonAiQ®, קענען פּאַציענטן האָבן דינאַמישע ctDNA מאָניטאָרינג פֿאַר אַ צענטל פֿון די קאָסטן און באַקומען אַ באַריכט אין אַזוי ווייניק ווי צוויי טעג.
לויט די 560,000 נייע פעלער פון קאָלאָרעקטאַל ראַק אין כינע יעדעס יאָר, די קלינישע פּאַציענטן הויפּטזעכלעך מיט שטאַפּל II-III קאָלאָרעקטאַל ראַק (דער פּראָפּאָרציע איז אַרום 70%) האָבן אַ מער דרינגענדיקע פאָדערונג פֿאַר דינאַמיש מאָניטאָרינג, דעמאָלט דער מאַרק גרייס פון MRD דינאַמיש מאָניטאָרינג פון קאָלאָרעקטאַל ראַק דערגרייכט מיליאָנען מענטשן יעדעס יאָר.
מען קען זען אז די רעזולטאטן פון די פארשונג האבן וויכטיגע וויסנשאפטלעכע און פראקטישע באדייטונג. דורך גרויס-מאסשטאביגע פראספּעקטיווע קלינישע שטודיעס, האט עס באשטעטיקט אז PCR-באזירטע בלוט ctDNA מולטיגענע מעטילאציע טעכנאלאגיע קען ווערן גענוצט פאר קאלעקטראלע קענסער ריקערענס פאראויסזאגונג און ריקערענס מאניטארינג מיט ביידע סענסיטיוויטי, צייטלעכקייט און קאסטן-עפעקטיווקייט, בעסער ערמעגליכנדיג פרעציציע מעדיצין צו נוצן מער קענסער פאציענטן. די שטודיע איז באזירט אויף ColonAiQ®, א מולטי-גענע מעטילאציע טעסט פאר קאלעקטראלע קענסער אנטוויקלט דורך KUNY, וועמענס קלינישע אנווענדונג ווערט אין פרי סקרינינג און דיאגנאז איז באשטעטיקט געווארן דורך א צענטראלער קלינישער שטודיע.
גאַסטראָענטעראָלאָגיע (IF33.88), די שפּיץ אינטערנאַציאָנאַלע זשורנאַל אין דעם פעלד פון גאַסטראָוינטעסטאַנאַל חולאתן אין 2021, האָט געמאָלדן די מולטיסענטער פאָרשונג רעזולטאַטן פון זשאָנגשאַן שפּיטאָל פון פודאַן אוניווערסיטעט, ראַק שפּיטאָל פון פודאַן אוניווערסיטעט און אנדערע אויטאָריטעטיוו מעדיצינישע אינסטיטוציעס אין קאַנדזשאַנגקשאַן מיט KUNYAN ביאָלאָגיש, וואָס האָבן באַשטעטיקט די ויסגעצייכנט פאָרשטעלונג פון ColonAiQ® ChangAiQ® אין פרי סקרינינג און פרי דיאַגנאָז פון קאָלאָרעקטאַל ראַק, און ערשט אויסגעפאָרשט די עס אויך אויסגעפאָרשט די פּאָטענציעל אַפּלאַקיישאַן אין די פּראָגנאָז מאָניטאָרינג פון קאָלאָרעקטאַל ראַק.

כדי ווייטער צו וואַלידירן די קלינישע אַפּליקאַציע פון ​​ctDNA מעטילאַציע אין ריזיקירן סטראַטיפיקאַציע, גיידינג באַהאַנדלונג דיסיזשאַנז און פרי ריקעראַנס מאָניטאָרינג אין סטאַגע I-III קאָלאָרעקטאַל ראַק, די פאָרשונג מאַנשאַפֿט אַרייַנגערעכנט 299 פּאַטיענץ מיט סטאַגע I-III קאָלאָרעקטאַל ראַק וואָס האָבן דורכגעגאנגען ראַדיקאַל כירורגיע און געזאמלט בלוט סאַמפּאַלז ביי יעדן נאָכפאָלגן פונט (דריי חדשים באַזונדער) אין איין וואָך איידער כירורגיע, איין חודש נאָך כירורגיע, און אין פּאָסטאָפּעראַטיווע אַדזשוווואַנט טעראַפּיע פֿאַר דינאַמיש בלוט ctDNA טעסטינג.
ערשטנס, האט מען געפונען אז ctDNA טעסטן קען פאראויסזאגן דעם ריזיקע פון ​​צוריקקער אין קאלעקטראלע קענסער פאציענטן פרי, סיי פאר אפעראציע און סיי פרי נאך אפעראציע. פאר אפעראציע ctDNA-פאזיטיווע פאציענטן האבן געהאט א העכערע ווארשיינליכקייט פון נאך אפעראציע צוריקקער ווי פאר אפעראציע ctDNA-נעגאטיוו פאציענטן (22.0% > 4.7%). פרי נאך אפעראציע ctDNA טעסטן האט נאך אלץ פאראויסגעזאגט דעם ריזיקע פון ​​צוריקקער: איין חודש נאך ראדיקאלער רעזעקציע, זענען ctDNA-פאזיטיווע פאציענטן געווען 17.5 מאל מער מסתבר צו צוריקקערן ווי נעגאטיוו פאציענטן; די מאַנשאַפֿט האט אויך געפונען אז קאמבינירטע ctDNA און CEA טעסטן האבן אביסל פארבעסערט די פאָרשטעלונג אין דעטעקטירן צוריקקער (AUC=0.849), אבער דער חילוק איז נישט געווען באדייטנד קאמפערד מיט ctDNA (AUC=0.839) טעסטן אליין. דער חילוק איז נישט געווען באדייטנד קאמפערד מיט ctDNA אליין (AUC=0.839).
קלינישע סטאַגינג צוזאַמען מיט ריזיקאָ פאַקטאָרן איז איצט די הויפּט באַזע פֿאַר ריזיקאָ סטראַטיפיקאַציע פון ​​ראַק פּאַטיענץ, און אין דער איצטיקער פּאַראַדיגם, אַ גרויסע צאָל פּאַטיענץ נאָך ריקעראַנס [4], און עס איז אַ דרינגלעך נויט פֿאַר בעסער סטראַטיפיקאַציע מכשירים ווי איבער-באַהאַנדלונג און אונטער-באַהאַנדלונג קאָואַגזיסטירן אין דער קליניק. באַזירט אויף דעם, די מאַנשאַפֿט קלאַסיפיצירט פּאַטיענץ מיט בינע III קאָלאָרעקטאַל ראַק אין פאַרשידענע סאַבגרופּס באזירט אויף קליניש ריקעראַנס ריזיקירן אַסעסמאַנט (הויך ריזיקירן (T4/N2) און נידעריק ריזיקירן (T1-3N1)) און אַדזשוווואַנט באַהאַנדלונג פּעריאָד (3/6 חדשים). די אַנאַליסיס געפֿונען אַז פּאַטיענץ אין די הויך-ריזיקירן סאַבגרופּע פון ​​ctDNA-positive פּאַטיענץ האָבן אַ נידעריקער ריקעראַנס קורס אויב זיי באַקומען זעקס חדשים פון אַדזשוווואַנט טעראַפּיע; אין די נידעריק-ריזיקירן סאַבגרופּע פון ​​ctDNA-positive פּאַטיענץ, עס איז געווען קיין באַטייטיק חילוק צווישן די אַדזשוווואַנט באַהאַנדלונג ציקל און פּאַציענט רעזולטאַטן; בשעת ctDNA-נעגאַטיוו פּאַטיענץ האָבן אַ באַטייטיק בעסער פּראָגנאָז ווי ctDNA-positive פּאַטיענץ און אַ לענגער פּאָסטאָפּעראַטיווע ריקעראַנס-פֿרייַ פּעריאָד (RFS); בינע I און נידעריק-ריזיקירן בינע II קאָלאָרעקטאַל ראַק אַלע ctDNA-נעגאַטיוו פּאַטיענץ האָבן קיין ריקעראַנס אין צוויי יאָר; דעריבער, די אינטעגראציע פון ​​ctDNA מיט קלינישע פֿעיִקייטן ווערט ערוואַרטעט צו ווייטער אָפּטימיזירן ריזיקירן סטראַטיפיקאַציע און בעסער פאָרויסזאָגן ריקעראַנס.

פיגור 1. פּלאַזמע ctDNA אַנאַליז ביי POM1 פֿאַר פרי דעטעקציע פון ​​קאָלאָרעקטאַל ראַק ריקעראַנס
ווייטערדיגע רעזולטאטן פון דינאמישע ctDNA טעסטן האבן געוויזן אז דער ריזיקע פון ​​צוריקקער איז געווען באדייטנד העכער ביי פאציענטן מיט פאזיטיוו דינאמישע ctDNA טעסטן ווי ביי פאציענטן מיט נעגאטיוו ctDNA בעת דער קראנקהייט צוריקקער מאָניטאָרינג פאַזע נאך דעפיניטיווע באַהאַנדלונג (נאך ראדיקאלער כירורגיע + אַדזשווואַנט טעראַפּיע) (פיגור 3ACD), און אז ctDNA קען ווייזן אויף טומאָר צוריקקער ביז 20 חדשים פריער ווי בילדגעבונג (פיגור 3B), וואָס אָפֿערט ​​די מעגלעכקייט פון פרי דעטעקציע פון ​​קראנקהייט צוריקקער און צייטיקע אריינמישונג.

פיגור 2. ctDNA אנאליז באזירט אויף לאנגיטודינאלע קאהארט צו דעטעקטירן קאלעקטראלע קענסער ריקערענס

"א גרויסע צאָל פון טראַנסלאַציאָנאַלע מעדיצין שטודיעס אין קאָלאָרעקטאַל ראַק פירן די דיסציפּלין, ספּעציעל ctDNA-באזירט MRD טעסטינג ווייזט גרויס פּאָטענציאַל צו פֿאַרבעסערן פּאָסטאָפּעראַטיווע פאַרוואַלטונג פון קאָלאָרעקטאַל ראַק פּאַטיענץ דורך ענייבלינג ריקעראַנס ריזיקירן סטראַטיפיקאַטיאָן, גיידינג באַהאַנדלונג דיסיזשאַנז און פרי ריקעראַנס מאָניטאָרינג."

דער מייַלע פון ​​טשוזינג DNA מעטילאַטיאָן ווי אַ נייַע MRD מאַרקער איבער מוטאַציע דעטעקשאַן איז אַז עס ריקווייערז נישט גאַנץ גענאָם סיקוואַנסינג סקרינינג פון טומאָר געוועבן, איז גלייַך געניצט פֿאַר בלוט טעסטינג, און אַוווידאַד פאַלש-פּאָזיטיוו רעזולטאַטן רעכט צו דעטעקשאַן פון סאָמאַטיק מוטאַטיאָנס וואָס שטאַמען פון נאָרמאַל געוועבן, גוטאַרטיק חולאתן, און קלאָנאַל העמאַטאָפּאָיעסיס.
די שטודיע און אנדערע פארבונדענע שטודיעס באשטעטיגן אז ctDNA-באזירטע MRD טעסטן איז דער וויכטיגסטער אומאפהענגיקער ריזיקע-פאקטאר פאר צוריקקער פון שטאפל I-III קאלעקטראלע קענסער און קען ווערן גענוצט צו העלפן פירן באהאנדלונג באשלוסן, אריינגערעכנט "עסקאלאציע" און "דאונגרעידינג" פון אדזשווואנט טעראפיע. MRD איז דער וויכטיגסטער אומאפהענגיקער ריזיקע-פאקטאר פאר צוריקקער נאך כירורגיע פאר שטאפל I-III קאלעקטראלע קענסער.
דאס פעלד פון MRD ענטוויקלט זיך שנעל מיט א צאל אינאוואטיווע, העכסט סענסיטיווע און ספעציפישע פראבעס באזירט אויף עפיגענעטיקס (DNA מעטילאציע און פראגמענטאמיקס) און גענאמיק (אולטרא-טיף טארגעטעד סיקווענסינג אדער גאנצע גענאם סיקווענסינג). מיר ערווארטן אז ColonAiQ® וועט ווייטער ארגאניזירן גרויס-מאסשטאב קלינישע שטודיעס און קען ווערן א נייער אינדיקאטאר פון MRD טעסטן וואס קאמבינירט צוטריטלעכקייט, הויכע פערפארמאנס און באצאלבארקייט און קען ברייט גענוצט ווערן אין רוטינע קלינישע פראקטיק.
רעפֿערענצן
[1] מאָ ס, יע ל, וואַנג ד, האַן ל, זשו ס, וואַנג ה, דאַי וו, וואַנג י, לואָ וו, וואַנג ר, קסו י, קאַי ס, ליו ר, וואַנג ז, קאַי ג. פריע דעטעקציע פון ​​מאָלעקולאַרער רעזידואַלער קראַנקייט און ריזיקאָ סטראַטיפיקאַציע פֿאַר סטאַגע I צו III קאָלאָרעקטאַל ראַק דורך סערקיאַלייטינג טומאָר דנאַ מעטילאַטיאָן. JAMA Oncol. 2023 אַפּריל 20.
[2] "די לאסט פון קאָלאָרעקטאַל ראַק קראַנקייט אין דער כינעזישער באַפעלקערונג: האט עס געביטן אין די לעצטע יאָרן? , כינעזיש זשורנאַל פון עפּידעמיאָלאָגי, באַנד 41, נומער 10, אָקטאָבער 2020.
[3] טאראזאָנאַ נ, גימענאָ-וואַליענטע פ, גאַמבאַרדעללאַ וו, עט אַל. געצילטע נעקסט-גענעראַציע סיקווענסינג פון סערקולירנדיק-טומאָר דנאַ פֿאַר טראַקינג מינימאַל רעזידועל קראַנקייט אין לאָקאַליזירט קאָלאָן ראַק. אַן אָנקאָל. 1טן נאָוועמבער, 2019;30(11):1804-1812.
[4] טאַיעב דזש, אַנדרע ט, אוקלין ע. פֿאַרבעסערן אַדזשוווואַנט טעראַפּיע פֿאַר ניט-מעטאַסטאַטיש קאָלאָן ראַק, נייַע סטאַנדאַרדן און פּערספּעקטיוון. ראַק באַהאַנדלונג רעוו. 2019;75:1-11.